Neuron｜深圳先进院脑所/深港脑院王立平、刘雪梅团队解析本能恐惧反应策略个体差异的神经环路机制
本能行为是物种进化过程中形成的先天且跨物种保守的行为反应模式, 对于天敌的恐惧是物种生存、繁衍、进化过程中形成的固有本能。本能恐惧神经环路的异常与多种精神疾病密切相关，包括恐怖症、焦虑症和创伤后应激障碍等。因此，深入解析本能恐惧的神经环路机制，不仅有助于阐明恐惧情感障碍的发病机理，更为临床治疗提供了重要的理论依据和潜在的干预靶点。
王立平研究员团队长期致力于包括视觉本能恐惧行为在内的本能行为的神经环路解析研究，通过神经环路标记、示踪、光遗传、药物遗传学，行为学等交叉的研究策略，团队围绕本能恐惧的皮层下通路机制解析、视觉威胁线索的神经编码特征、恐惧状态的调控作用（应激、抚触、睡眠）等，在该领域取得了一系列系统的原创性研究成果，累计发表50余篇高水平学术论文，包括Neuron、Nature Communications等，并应邀在Nature Reviews Neuroscience 等撰写综述论文。
5月9日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（以下简称“脑所”）/深港脑科学创新研究院王立平研究员、刘雪梅副研究员团队在Cell Press（细胞出版社）子刊Neuron杂志上在线发表题为“Neural Circuit Underlying Individual differences in Visual Escape Habituation” 的研究论文。
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原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00301-0
现实生活中，不同个体面对同样的压力应激时个体的反应程度与反应策略均不同，导致负性情绪的程度也不同。自达尔文于1859年在《物种起源》中提出“个体差异是自然选择和物种进化的基础”这一观点以来，行为适应的神经机制研究已成为理解生物多样性和个体生存策略的生物学机制研究的关键。在面对相同威胁时，不同个体可能表现出截然不同的本能恐惧反应策略（习惯化或敏感化），这种差异源于感觉输入、大脑内在状态和既往经验的复杂交互。然而，调控个体内在状态以应对危险刺激的精确神经环路机制及其个体差异化特征的神经基础仍有待阐明。深入探究本能恐惧反应策略个体差异的神经基础，不仅能够揭示行为适应性的进化本质，对于理解环境变化下的适应性策略以及精神疾病的病理机制也具有重要的潜在理论价值和临床意义。
本研究首次系统鉴定了重复视觉威胁下逃避反应的典型个体差异的行为表型及其神经环路调控特征：持续性快速逃避（T1）和快速习惯化（T2）。T1模式依赖上丘（Superior colliculus, SC）/岛叶皮层（Insula cortex）-腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）-基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala, BLA)神经通路；T2模式通过上丘/岛叶皮层-丘脑背内侧核（Mediodorsal thalamus, MD）-基底外侧杏仁核神经环路实现；丘脑背内侧核整合上丘和岛叶皮层信息以调控觉醒与本能恐惧反应；基底外侧杏仁核β振荡参与恐惧状态的调控。该研究结果为理解大脑内部状态、注意调节和行为适应性机制提供了重要见解。本研究揭示了个体大脑内部状态调控本能行为可塑性的神经机制，阐明了大脑内在状态在压力适应中的核心调控作用，为焦虑障碍、抑郁症和创伤后应激障碍等精神疾病的干预提供了新见解和潜在治疗靶点。
图. 警觉状态调控本能恐惧反应策略个体差异的神经环路机制
深圳先进院王立平研究员为本文最后通讯作者，深圳先进院刘雪梅副研究员为本文第一作者和共同通讯作者；深圳先进院助理研究员赖娟以及博士后韩传亮（现香港中文大学博士后）为论文共同第一作者，该研究得到了深圳先进院脑所/深港脑科学创新研究院徐富强研究员、谭力铭研究员以及蔚鹏飞研究员的大力支持和帮助。感谢中国科学院战略性先导科技专项、国自然重点项目、科技创新2030-“脑科学与类脑研究重大项目、广东省脑连接图谱重点实验室、深圳杰出人才项目等基金对本研究的支持。
课题延展
从低等动物到人类，对生命有威胁的恐惧信息的持续存在，往往是导致焦虑、抑郁等负性情绪的关键要素。如何精准刻画小动物的行为反应与临床患者身上的负性情绪特征之间的映射关系，是行为神经科学最关键的底层科学问题之一。
行为反应是情绪以及大脑内在状态的外在表现，如何更精准的量化行为反应对于情绪的解读至关重要，以强迫游泳实验为代表的传统抑郁、焦虑研究范式因评价维度单一、结果偏差等缺陷逐步受到质疑，包括美国国立精神健康研究所（NIMH）及多家制药企业（如罗氏、强生）已呼吁停止对相关实验的支持。
我们前期的研究结果表明，包括腹侧被盖区在内的多巴胺系统在处理负性情绪中扮演重要角色（Neuron 2019, Neuron 2025），刘雪梅团队等与其他研究团队合作，利用自主研发的AI辅助无监督3D精细行为解析平台，结合病毒标记的中脑多巴胺神经元消融技术以及经典的MPTP帕金森模型，解析了腹侧被盖区以及黑质网状区在小鼠精细行为，如直立（Rearing）、弓背（Hunching）、行走（Walking）、行为偏侧化等行为异常调控中的核心作用。
以上成果在Nature子刊Translational Psychiatry 以“Subtle Behavioral Alterations in the Spontaneous Behaviors of MPTP Mouse Model of Parkinson’s Disease” 为题发表。
这项研究发现，直立-弓背-行走这种行为切换模式可能是焦虑反应的行为特征，且与临床上焦虑抑郁患者的坐立不安及行为不稳定表现具有一定的映射性特征。上述精细行为表型为研究帕金森病、焦虑、抑郁等中脑多巴胺系统障碍相关疾病的早期诊断、动物模型构建及药物疗效评估提供了高灵敏度的行为标志物。这些研究建立了更科学、客观的行为评价体系，为焦虑和抑郁的神经机制研究开辟了新的方向。这一创新研究平台不仅深化了对中脑多巴胺系统相关行为调控机制的理解，也为抑郁与焦虑相关的临床干预研究提供了重要的技术支持。
图. 中脑多巴胺系统编码精细行为差异
深圳先进院刘雪梅副研究员为本文最后通讯作者，深圳先进院蔚鹏飞研究员和南方医科大学王万山副教授为共同通讯作者，南方医科大学硕士生钟浩、讲师卢康荣为本文共同第一作者，该研究得到了深圳先进院王立平研究员的大力支持。感谢深圳市一湾生命科技有限公司黄康博士的宝贵建议。这项工作获得了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”-“抑郁症的发病机制及干预技术研究”重大项目、国家自然基金委员会、广东省脑连接图谱重点实验室、深圳杰出人才项目等基金对本研究的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03312-8